Il tumore sembra sotto controllo, la terapia funziona, poi qualcosa cambia. Le cellule tumorali trovano una strada alternativa per continuare a moltiplicarsi e il farmaco che fino a quel momento aveva tenuto a bada la malattia diventa un’arma spuntata. È uno dei problemi più difficili dell’oncologia moderna e si chiama “resistenza acquisita” alle terapie mirate. Ma il SAFFRON, un nuovo studio di fase 3, presentato al congresso della Società europea di oncologia medica (ESMO), in corso a Madrid e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine suggerisce una strategia per superare questa “resistenza” alle terapie oncologiche, offrendo nuove speranze ad un gruppo di pazienti con tumore del polmone avanzato, quelli con mutazione EGFR.

SAFFRON dimostra che associare due farmaci a bersaglio molecolare, osimertinib e savolitinib, permette di prolungare la sopravvivenza di quasi cinque mesi rispetto alla chemioterapia tradizionale nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che hanno sviluppato una particolare forma di resistenza alla terapia con osimertinib, mirata contro la mutazione EGFR.

La sopravvivenza globale mediana è passata infatti da 12,9 a 17,8 mesi, con una riduzione del 32% del rischio relativo di morte. A un anno dall’inizio del trattamento, era ancora vivo il 70% dei pazienti trattati con la combinazione, contro il 53% di quelli sottoposti a chemioterapia. Un vantaggio importante in una fase della malattia nella quale le possibilità terapeutiche sono limitate.

Perché il tumore può sfuggire alle cure? Per comprenderlo bisogna partire da EGFR, una proteina che funziona come un interruttore della crescita cellulare. In circa il 10% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule diagnosticati in Italia, il gene che la produce presenta mutazioni capaci di mantenere questo interruttore costantemente acceso. Sono alterazioni particolarmente frequenti nelle persone che non hanno mai fumato.

Farmaci come osimertinib agiscono proprio su questo bersaglio, bloccando il segnale che alimenta la proliferazione tumorale. Queste terapie a bersaglio molecolare hanno cambiato profondamente le prospettive di cura di questi pazienti, ma col passare del tempo il tumore può sviluppare meccanismi di resistenza. Tra questi, uno dei più importanti coinvolge MET, un altro gene capace di attivare segnali di crescita. Quando MET viene amplificato o se la proteina che codifica è prodotta in quantità elevate, le cellule tumorali possono riprendere a proliferare, anche se EGFR viene bloccato. È come se, trovando chiusa la strada principale, il tumore imboccasse una via alternativa.

La strategia studiata in SAFFRON consiste proprio nel bloccare contemporaneamente entrambe le vie di crescita: osimertinib continua a inibire EGFR, mentre savolitinib interviene su MET. L’altro vantaggio è che si tratta due farmaci orali.

I risultati: più tempo senza progressione e una sopravvivenza più lunga. Lo studio SAFFRON ha coinvolto 338 pazienti con carcinoma polmonare avanzato, portatori di mutazione di EGFR ed elevata espressione o amplificazione di MET, nei quali la malattia era progredita in corso di terapia con osimertinib.

La combinazione dei due farmaci è stata confrontata con la chemioterapia a base di platino. La sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo trascorso prima che il tumore ricominciasse a crescere o si verificasse il decesso, è stata di 7,6 mesi contro 5,4 mesi. La riduzione del rischio relativo di progressione o morte è stata del 45%.

Ma il risultato più importante riguarda la sopravvivenza globale: 17,8 mesi contro 12,9, con una riduzione del rischio relativo di morte del 32%. A dodici mesi, il 36% dei pazienti trattati con la combinazione non aveva ancora mostrato una progressione, contro il 10% del gruppo sottoposto a chemioterapia.

“Questi risultati rappresentano un passo avanti decisivo verso un nuovo standard terapeutico - commenta Antonio Passaro, direttore della Divisione di Oncologia toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. Le alterazioni di MET rappresentano un importante meccanismo di resistenza a osimertinib e possono interessare una quota rilevante dei pazienti (fino a un terzo) che sviluppano una progressione della malattia”.

La vera svolta è capire quando ripetere i test genetici. Il risultato di SAFFRON contiene un messaggio importante: quando un tumore progredisce, è necessario stornare a studiarne le caratteristiche molecolari, cioè ripetere una biopsia. La fotografia genetica ottenuta al momento della diagnosi, infatti, potrebbe non descrivere più il tumore dopo mesi o anni di terapia. Le cellule tumorali cambiano, selezionano nuovi meccanismi di sopravvivenza e possono acquisire alterazioni che inizialmente non erano presenti o rilevabili.

“La biologia del tumore può mutare nel tempo - sottolinea Massimo Di Maio, presidente dell’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM) -. Per questo la caratterizzazione molecolare non deve necessariamente limitarsi al momento della diagnosi: in presenza di progressione può diventare decisivo ripetere la biopsia, per individuare le alterazioni responsabili della resistenza al trattamento”.

La combinazione osimertinib-savolitinib non è destinata a tutti i pazienti con tumore del polmone, né a tutti quelli con mutazione di EGFR. Il beneficio dimostrato riguarda una popolazione selezionata: quelli con mutazione EGFR, che nel tempo hanno sviluppato resistenza alla terapia con osimertinib, legata alla comparsa di specifiche alterazioni di MET. Non tutte le forme di resistenza a osimertinib dipendono da questo meccanismo.

“Ogni anno in Italia si registrano circa 45.000 nuove diagnosi di tumore del polmone - ricorda Silvia Novello, Presidente WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe), Professore ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Torino e responsabile dell’Oncologia Medica presso l’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano -. Una parte consistente dei pazienti arriva alla diagnosi con una malattia già avanzata. Per loro, disporre di trattamenti più efficaci dopo il fallimento della prima terapia rappresenta un bisogno clinico concreto. I risultati di SAFFRON cambieranno la pratica clinica e rappresentano una nuova declinazione della medicina di precisione, guidata dai risultati della biopsia non solo al momento della diagnosi, ma anche alla progressione, per studiare la comparsa delle nuove mutazioni, responsabili della resistenza alle terapie”.

La lezione dello studio SAFFRON dunque è che quando un farmaco smette di funzionare, non sempre significa che sia sfumata la possibilità di avvalersi di una terapia mirata. A volte il tumore ha semplicemente cambiato strada. Riuscire a identificarla, ripetendo la profilazione molecolare, può fare la differenza tra tornare alla chemioterapia e avere a disposizione una nuova possibilità di cura costruita sulle caratteristiche molecolari del tumore. Ma per avvalersi di questa possibilità è necessario ripetere la profilazione molecolare quando il tumore progredisce.