E se, invece di limitarsi a controllare la glicemia con farmaci e insulina, fosse possibile aiutare l’organismo a recuperare la capacità di regolarla da solo? È una delle prospettive più ambiziose della ricerca sul diabete, che sta esplorando strade diverse: sostituire le cellule pancreatiche che non funzionano più, stimolare quelle ancora presenti a rigenerarsi oppure insegnare ad altri tessuti, come i muscoli, a contribuire alla produzione di insulina.

Non si tratta più soltanto di ipotesi teoriche. Alcuni approcci sono già entrati nella sperimentazione clinica sull’uomo, mentre altri sono ancora nelle prime fasi di studio. L’obiettivo è intervenire sui meccanismi alla base della malattia, con prospettive diverse per il diabete di tipo 1 e quello di tipo 2.

«La medicina rigenerativa propone due strategie: sostituire le cellule che abbiamo perso oppure stimolare quelle ancora presenti a rigenerare una massa cellulare capace di svolgere nuovamente la propria funzione», spiega Lorenzo Piemonti, direttore del Diabetes Research Institute e responsabile dell’Unità di Medicina rigenerativa e dei trapianti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

Cellule staminali, la produzione di insulina può ripartire

Nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario distrugge le cellule beta del pancreas, responsabili della produzione di insulina. Sostituirle con cellule nuove, ottenute in laboratorio, potrebbe consentire di recuperare almeno in parte questa funzione e, in alcuni casi, di non dover più somministrare insulina dall’esterno.

«La novità è che oggi si possono ottenere cellule produttrici di insulina a partire da cellule staminali pluripotenti, superando almeno in parte il limite rappresentato dalla disponibilità delle isole pancreatiche dei donatori», spiega Piemonti. Le cellule vengono impiantate con procedure ispirate a quelle già utilizzate per il trapianto di isole pancreatiche.

I primi risultati clinici indicano che le cellule impiantate possono attecchire, funzionare nell’organismo e ripristinare la produzione di insulina. In alcuni pazienti questo ha permesso di sospendere le iniezioni. Il limite principale è la necessità di assumere continuativamente farmaci immunosoppressori per evitare che il sistema immunitario rigetti le cellule trapiantate.

Anche il San Raffaele partecipa alla sperimentazione. I primi dati pubblicati documentano un’attività delle cellule impiantate, ma occorrono studi più ampi e periodi di osservazione più lunghi. La terapia, al momento, non è disponibile al di fuori delle sperimentazioni cliniche.

Un’altra possibilità è utilizzare cellule staminali pluripotenti indotte, ottenute riprogrammando cellule adulte. Se fosse possibile ricavare le cellule da uno stesso paziente, si potrebbero ridurre alcuni problemi di compatibilità. Ma non sarebbe una soluzione definitiva: nel diabete di tipo 1, il processo autoimmune potrebbe attaccare anche le nuove cellule.

Il «mantello dell’invisibilità» per sfuggire al sistema immunitario

Per rendere queste terapie più accessibili, non basta produrre nuove cellule beta: bisogna anche proteggerle. Una delle strategie più innovative punta a modificarle geneticamente affinché siano meno riconoscibili dal sistema immunitario, con l’obiettivo di evitare la necessità di un’immunosoppressione continuativa.

«I primi risultati nell’uomo di alcune di queste tecnologie rappresentano una prova di principio, ma non ancora una soluzione consolidata», precisa Piemonti. Restano da verificare la durata della protezione, la capacità delle cellule di continuare a produrre insulina e la sicurezza delle modifiche genetiche. Il traguardo è ottenere cellule capaci di svolgere la propria funzione senza essere distrutte, ma che restino sicure e controllabili nel tempo.

Diabete di tipo 2, i farmaci che puntano a rigenerare il pancreas

Un’altra linea di ricerca non prevede di introdurre cellule dall’esterno, ma di stimolare quelle beta ancora presenti a moltiplicarsi e a recuperare la propria funzione. È una prospettiva particolarmente interessante per il diabete di tipo 2, nel quale la ridotta capacità di produrre insulina si associa alla resistenza dell’organismo alla sua azione.

Tra i bersagli studiati ci sono la menina e la proteina DYRK1A, coinvolte nella regolazione della proliferazione delle cellule beta. Alcune molecole sono già in sperimentazione clinica: è il caso di icovamenib, un inibitore della menina in fase 2. Altri composti, come KO-7246 e gli inibitori di DYRK1A, sono invece in fase preclinica o nelle prime fasi di studio sull’uomo.

I risultati di fase 2 con icovamenib hanno mostrato che, dopo un ciclo di trattamento di 12 settimane, la riduzione dell’emoglobina glicata — un indicatore del controllo medio della glicemia — si è mantenuta per mesi, soprattutto nei pazienti con una carenza significativa di insulina.

«La prospettiva è quella di aumentare stabilmente la capacità del pancreas di produrre insulina, attraverso la rigenerazione beta-cellulare, senza necessità di introdurre nuove cellule dall’esterno», spiega Piemonti. Alcuni dati suggeriscono che questi farmaci potrebbero essere utilizzati in combinazione con gli agonisti del recettore GLP-1. È un’ipotesi ancora da verificare: stimolare la proliferazione cellulare richiede controlli rigorosi, perché un’attività eccessiva o non regolata potrebbe comportare rischi.

Il palco del congresso della Società italiana di diabetologia a Rimini (@SAE Salute)

Terapia genica: anche i muscoli potrebbero aiutare a controllare la glicemia

La ricerca sta esplorando anche una strada diversa: fare in modo che siano altri tessuti a contribuire alla gestione degli zuccheri. Un esempio è KRIYA-839, un progetto di terapia genica intramuscolare per il diabete di tipo 1 che punta a introdurre nel muscolo i geni dell’insulina e della glucochinasi, un enzima coinvolto nel metabolismo del glucosio.

«Anziché mirare al pancreas, questo approccio va a inserire i geni ingegnerizzati dell’insulina e della glucochinasi direttamente a livello muscolare», spiega Piemonti. L’obiettivo è rendere il muscolo capace di riconoscere l’aumento della glicemia e di contribuire al controllo degli zuccheri attraverso la produzione di insulina. Si tratta, però, di una strategia ancora sperimentale: i dati disponibili provengono da modelli animali e il primo studio sull’uomo è stato annunciato solo di recente. Efficacia e sicurezza dovranno essere dimostrate.

La glucochinasi è anche il bersaglio di un approccio farmacologico. Il dorzagliatin, farmaco orale appartenente alla classe degli attivatori della glucochinasi, è stato approvato in Cina nel 2022 e successivamente a Macao e Hong Kong per il diabete di tipo 2, ma non è disponibile in Europa. Agisce sul fegato, favorendo l’immagazzinamento degli zuccheri e riducendone la produzione durante il digiuno, e sul pancreas, stimolando la secrezione di insulina in funzione dei livelli di glicemia. Gli studi clinici di fase 3 SEED e DAWN hanno mostrato una riduzione significativa e duratura dell’emoglobina glicata.

«Questo farmaco è la declinazione farmacologica “in pillola” del concetto su cui si basa la terapia genica della glucochinasi», osserva Piemonti: il medicinale stimola l’enzima già presente, mentre la terapia genica punta a introdurre copie nuove o potenziate del gene.

La sfida è trasformare la ricerca in cure sicure e accessibili

Cellule staminali, farmaci rigenerativi e terapia genica rappresentano strategie differenti, che potrebbero in futuro essere adattate alle caratteristiche dei singoli pazienti o combinate tra loro. Nessuna, tuttavia, consente oggi di abbandonare le terapie consolidate al di fuori di protocolli sperimentali.

«Non siamo più di fronte a un’unica piattaforma, ma a un insieme di possibilità che si stanno ampliando», sottolinea Piemonti. «La prospettiva non è abbandonare nell’immediato insulina e farmaci, ma provare a intervenire più a monte sui meccanismi della malattia». Il passaggio decisivo sarà dimostrare che i risultati ottenuti in laboratorio e nei primi studi possono tradursi in benefici duraturi e sicuri per le persone con diabete.

Una trasformazione che la Società italiana di diabetologia considera strategica. «Stiamo assistendo a un potenziale cambiamento di paradigma nella terapia del diabete: dalla semplice sostituzione di una funzione perduta alla possibilità di ripristinarla, intervenendo sui meccanismi alla base della malattia», afferma Raffaella Buzzetti, presidente della SID. «Sebbene rimangano sfide legate alla risposta immunitaria e all’efficacia nel lungo periodo, i risultati raggiunti testimoniano quanto rapidamente stiano evolvendo le nostre possibilità di intervento».

La promessa della medicina rigenerativa è ambiziosa: non limitarsi a compensare ciò che il diabete ha compromesso, ma provare a ricostruire la funzione perduta. Perché questa prospettiva diventi una possibilità concreta, serviranno ancora prove di efficacia, garanzie di sicurezza e soluzioni sostenibili.